前言

免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）是肾小球的系膜区以IgA的沉积为主，伴或者不伴其他的免疫球蛋白或补体成分在该区沉积的原发性肾小球肾炎，患者可出现血尿、蛋白尿、高血压、肾功能不全等临床症状，是导致我国终末期肾衰竭的主要病因之一，大约有10%～20%的患者在发病后10年之内可发展到终末期肾衰竭^[1]，严重威胁到患者的身体健康，也给社会和家庭造成了沉重的负担。按照牛津分类系统，可将IgA肾病划分为5种类型，主要包括新月体、间质纤维化和肾小管萎缩、阶段性肾小球硬化或球囊黏连、毛细血管内细胞增生、系膜细胞增生，其中新月体和毛细血管内细胞增生均属于活动性增生病变，相对于普通IgA肾病来说，疾病进展的风险更高^[2]，需要及时予以积极的治疗，以延缓疾病的进展，提高患者的预后。糖皮质激素、羟氯喹均为临床治疗该病的主要药物，单独使用时均可获得一定的疗效，但对于两者联合用药的研究比较少。基于此，本文以综述的形式阐述羟氯喹联合中小剂量激素治疗伴活动性增生病变IgA肾病的治疗效果，为提高该病的疗效提供可靠的理论依据。

正文

一、伴活动性增生病变IgA肾病的概述

1.1发病机制

目前，临床将IgA肾病的发病过程称为“四步打击”学说，即外周循环血液中半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）形成、IgA和IgG等特异性抗体形成、Gd-IgA1与特异性抗体形成循环免疫复合物、复合物沉积引起肾小球产生炎症反应。如果炎症反应持续刺激毛细血管或系膜，可造成细胞的增殖和基质的集聚，病发为伴活动性增生病变IgA肾病。Gd-IgA1与IgA肾病的相关性是目前临床研究的热点，吴旭等人^[3]在其研究中表明，患者的血清Gd-IgA1水平与同时期的24h尿蛋白定量、血肌酐呈现正相关，与eGFR呈现负相关（P<0.05）；在与肾脏病理分级低的患者相比，肾脏病理分级高患者的血清Gd-IgA1水平有显著地升高（P<0.05）；提示Gd-IgA1与疾病的临床症状、病理类型均有密切的关系，但截止到目前为止，临床仍然未完全明确Gd-IgA1形成的机制，目前比较公认的说法是异常糖基化造成血液中的IgA1上升，以暴露的N-乙酰半乳糖胺作为末端聚糖，使得形成具有聚糖特异性的IgG或者IgA1，作用的点位便位于Gd-IgA1，形成循环免疫复合物；而后根据IgA肾病患者在发病之前多存在上呼吸道感染的病史，推测Gd-IgA1的形成与白细胞介素、T淋巴细胞等促炎因子有一定的关系^[4]。

1.2治疗原则

在IgA肾病的治疗之中，支持治疗是目前临床公认的治疗手段，包括严格的血压控制[<130/80mmHg]、充分地阻断肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）等，如果在经历上述的治疗后，患者仍然表现出持续性的蛋白尿或者肾功能损伤，则考虑使用糖皮质激素或免疫抑制治疗。伴活动性增生病变IgA肾病属于特殊类型的IgA肾病，有针对存在新月体的IgA肾病患者的研究发现^[5]，新月体的比例越高，间质炎细胞浸润程度、肾组织中补体C3沉积程度更加严重，血压指标（收缩压、舒张压）、肾功能指标（血肌酐、尿素氮、总胆固醇、24h尿蛋白定量）的水平逐渐升高，尿隐血的程度逐渐加重，而血红蛋白、白蛋白、估算肾小球滤过率等水平则逐渐降低（P<0.05），提示伴活动性增生病变IgA肾病患者的病情更重，常规的治疗在帮助患者摆脱透析方面具有比较大的难度，因此，临床应在常规治疗的基础上，配合其他联合的治疗方案。

二、糖皮质激素在伴活动性增生病变IgA肾病中的治疗

指南推荐，如果患者经过为期3～6个月的充分支持治疗之后，持续性蛋白尿仍然超过1g/d，而且肾功能维持在代偿的范围之内，建议加用激素治疗，主要原因是患者的尿蛋白每上升0.2g/d，肾小球滤过率则每年可下降0.3ml/min。激素治疗的机制与控制患者体内的炎症反应，抑制醛固酮，降低肾小球基底膜的通透性，从而减少尿蛋白的排出。治疗的方案一般有两种，即持续长期减量治疗和间断大剂量冲击治疗，可以选择泼尼松每日0.8～1.0mg/kg的剂量服用2个月后规律减量，持续6～8个月；或者在第1个月、3个月、5个月时以0.5～1.0g/次的剂量连服3日甲强龙，平时则以0.5mg/kg的剂量隔日服用泼尼松，共持续6个月。泼尼松和甲强龙均为临床经常使用的激素，孙晓莉等人^[6]的研究表明，使用激素联合常规治疗的观察组在接受治疗之后，24h尿蛋白定量结果与对照组相比有明显的降低（P<0.05）；但两组的Scr、GFR比较，则无明显差异（P>0.05），提示糖皮质激素治疗在降低蛋白尿方面具有明显的作用，但对于肾脏的保护作用方面，则未发现有明显的优势。与此同时，长期大剂量的使用糖皮质激素治疗时，产生急性胃黏膜损伤、感染、精神神经症状等严重不良反应的风险比较高，因此，基于安全性的问题，在使用糖皮质激素治疗时应慎重，结合患者的具体情况权衡利弊。

三、羟氯喹在伴活动性增生病变IgA肾病中的治疗

羟氯喹是一种4-氨基喹啉类的抗疟药，同时也属于免疫抑制剂，来源于氯喹，但毒性仅有氯喹的一半，是临床治疗系统性红斑狼疮的首选药物，也可以治疗类风湿性关节炎、干燥综合征等，具有较好的免疫调节、抗炎等作用。近年来，随着药物研究的不断深入，临床发现羟氯喹在降低IgA肾病患者的尿蛋白中取得了较好的效果。王超超等人^[7]的研究结果显示，使用羟氯喹治疗的患者经过治疗后，尿蛋白的缓解率可达56.25%，明显高于使用双倍剂量肾素血管紧张素系统阻断药等常规治疗的18.75%（P<0.05）。考虑其作用机制可能有如下几点，首先，羟氯喹能降低自身抗体的识别率，该药的脂溶性非常强，容易通过细胞膜，提高细胞内部的pH值，破坏抗原蛋白需要的酸性环境，对CD4+细胞的必需成分（抗原肽-主要组织的相容性复合体蛋白复合物）的形成产生抑制作用，降低免疫反应的程度。其次，羟氯喹能阻断Toll样受体的通道，有研究显示，Toll样受体在原发性IgA肾病患儿的肾脏组织中呈现高表达，而且其升高的水平可能与系膜的增生程度有关^[8]，提示Toll样受体在伴活动性增生病变IgA肾病的发生和发展中也扮演着重要的角色；而羟氯喹可以同时对外周血中的单个核细胞中Toll样受体9介导的干扰素-α和Toll样受体4产生明显的抑制作用，从而发挥出抗炎的作用；同时还能通过以上的作用机制，减少免疫复合物的沉积，减轻肾小球的活动性增生病变；但此作用机制仅在大鼠实验中得到证实^[9]，还应进一步结合临床的患者展开研究。第三，羟氯喹还能参与某些炎症反应的细胞因子的释放之中，由于该药可以抑制T淋巴细胞的增殖，能减少肿瘤坏死因子-γ、白细胞介素-2、白细胞介素-6等。但是，该药治疗伴活动性增生病变IgA肾病中的研究也比较局限，没有足够的理论证据，而且用法用量也多参考其他免疫性疾病的经验，即以6.5mg/(kg·d)的剂量分次给药，且日最大剂量不可超过400mg；或者1次给予0.2g，1日2次，而且给药时应该根据患者的肾小球滤过率选择合适的剂量。羟氯喹在不同患者中的血药浓度波动比较大，受到服用的剂量、肾功能的状态、体质量指数、细胞色素P450酶遗传的多态性等多种因素的影响，其中代谢酶遗传的多态性是导致血药浓度差异和不良反应的决定性因素，而且疗效与血药浓度有密切的关联，因此，对于羟氯喹在伴活动性增生病变IgA肾病的应用中需要采取个体化的用药方式，以保证用药的有效性和安全性。

四、羟氯喹联合中小剂量激素在伴活动性增生病变IgA肾病中的治疗

羟氯喹和糖皮质激素均为临床治疗IgA肾病的常用药物，但无论是单独使用糖皮质激素或者是单独使用羟氯喹，均存在着一定的局限性。王超超的研究发现，单独使用糖皮质激素治疗的激素组的尿蛋白缓解率高于单独使用羟氯喹的HCQ组，而激素组的不良反应发生率则显著高于HCQ组，差异均有统计学的意义（P＜0.05）；上述结果提示单独使用糖皮质激素的临床疗效明显优于单独使用羟氯喹，但在安全性方面，单独使用羟氯喹则有更佳的表现^[10]。因此，如何在保证疗效的基础上，减少药物对患者造成的副作用，是当前医疗工作者需要重点关注的问题。在临床的不断探索中，使用羟氯喹联合中小剂量激素的治疗方式在伴活动性增生病变IgA肾病中取得了比较理想的效果，不但能利用不同的机制降低患者蛋白尿的水平，而且还可以避免大剂量激素治疗造成的不良反应。薛痕等人^[11]在研究中指出，使用羟氯喹联合中小剂量激素[强的松0.4～0.6mg/(kg·d)]的A组患者在治疗6个月后，24h尿蛋白定量、完全缓解率、总有效率与羟氯喹联合足量[强的松0.8～1.0mg/(kg·d)]激素治疗的B组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），而B组的不良反应发生率达到21.7%，明显高于A组的4.8%(P<0.05)，提示羟氯喹联合中小剂量激素在该病的治疗中可达到与足量激素相同的效果，同时还有效地降低了大剂量激素造成的不良反应。谭嘉臻等人^[12]的研究结果显示，予以羟氯喹+泼尼松0.5mg/（kg·d）治疗的Q+G组和泼尼松1mg/（kg·d）治疗的G组，在治疗2、4、6个月后的24h尿蛋白定量的改变值、6个月内24h尿蛋白较基线下降>30%的比例、24h尿蛋白定量下降到1g以下的比例、6个月内估算肾小球滤过率下降>30%的比例方面的比较，差异均不明显（P＞0.05）；但Q+G组的不良反应发生率则明显地低于G组（P<0.05），提示羟氯喹联合半量激素在尿蛋白持续>1g/d的IgA肾病患者中，可达到与足量激素治疗相当的效果，但不良反应的风险更低。

五、小结

伴活动性增生病变IgA肾病是IgA肾病中比较严重的类型，尤其是在没有使用免疫治疗的患者中，可加速病情的恶化，进展为终末期肾脏疾病的风险较高。在常规治疗的基础上，采取羟氯喹联合中小剂量激素的给药方案，具有协同增效的作用，能有效地避免两种药物单独使用带来的有效性、安全性等问题，在保证疗效的基础上，有效地降低了不良反应的发生风险。但就目前来说，针对联合方案的研究仍然比较少，而且随访时间很短，对于该种治疗方案对患者疾病的长期影响尚未有明确，今后临床应针对伴活动性增生病变IgA肾病患者长期疗效和安全性展开研究。

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