Predictive value of VEGF, AQP1, and microRNA-21 for the poor outcome of anti-VEGF drug therapy in diabetic macular edema

[Abstract] Objective  To investigate the predictive value of vascular endothelial growth factor (VEGF), aquaporin 1 (AQP1), and microRNA-21 (microRNA-21) for the poor outcome of anti-VEGF drug therapy in diabetic macular edema (DME). Methods  Two hundred cases of DME admitted to our hospital from April 2019 to April 2022 were selected for the study, all of which were treated with anti-VEGF drug vitreous injection, and the patients were divided into the group with good treatment effect and the group with poor treatment effect according to the efficacy after 5 months of treatment. The levels of VEGF, AQP1, and microRNA-21 were measured and compared before and after treatment, and the general data of patients with different treatment effects were compared to analyze the risk factors affecting the poor treatment effect of anti-VEGF drugs in DME and the predictive value of VEGF, AQP1, and microRNA-21 for patients with poor treatment effect. Results  After 5 months of treatment with anti-VEGF drugs, 31 (15.5%) of the 200 patients with DME had a poor treatment outcome. After treatment, VEGF, AQP1, and microRNA-21 levels were lower in patients with DME than before treatment (P<0.05). Age, duration of DME, stage of DME, degree of penetration, retinal thickness of the central macular sulcus, VEGF, AQP1, and microRNA-21 were associated with the effectiveness of anti-VEGF drugs for the treatment of DME in patients with DME (P<0.05). VEGF, AQP1, and microRNA-21 were independent influencing factors for the poor outcome of anti-VEGF drugs for DME (P<0.05). The area under the curve (AUC) of VEGF, AQP1, microRNA-21, and combined anti-VEGF drugs for the less effective treatment of DME was 0.617, 0.884, 0.797, and 0.920, and the AUC predicted by the combination was higher than that of VEGF and microRNA-21 (z=4.809, 2.895, P<0.05). Conclusion  VEGF, AQP1, and microRNA-21 are influential factors for the poor treatment effect of anti-VEGF drugs in DME and have some predictive value for the poor treatment effect.

[Keywords] Diabetes mellitus; Diabetic macular edema; Ranibizumab; Vascular endothelial growth factor; Aquaporin 1; MicroRNA-21

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病眼底常见并发症之一，亦是糖尿病视网膜病变常见类型，同时更是导致该类患者失明的主要原因，其危险程度与糖尿病性视网膜病变类似^[1]。研究^[2-3]表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在DME的发病机制中起着至关重要的作用。VEGF破坏对血-视网膜屏障的破坏是导致DME进展中最明显的作用^[4]。水通道蛋白1（aquaporin1，AQP1）在人体分布十分广泛，是细胞膜上转运水的特异性通道蛋白，在糖尿病及其微血管并发症的发生发展中起重要作用^[5]。DME的形成与代谢改变、视网膜胶质改变、炎症等密切相关，最终导致新生血管形成，伴随着微小核糖核酸（microRNA）在糖尿病相关并发症中的不断深入，越来越多研究证实microRNA与糖尿病视网膜疾病相关，如冯莉娟符春艳^[6]研究表明，microRNA-21在糖尿病角膜病变糖尿病视网膜病变患者中异常高表达，可能参与疾病的发生发展，有望推动为诊疗和预后的监测指标。目前，玻璃体腔注射抗VEGF药物可以恢复血-视网膜屏障的完整性，缓解黄斑水肿，改善多数DME患者视力，是当前治疗VEGF的主要手段，相比激光治疗，抗VEGF药物治疗对视力改善更大^[7]。然而，目前仍然有约15%的部分DME患者经抗VEGF药物治疗后疗效不佳^[8]。分析抗VEGF药物治疗DME疗效不佳的因素，寻找预测疗效不佳的有效指标，采取有效处理措施，对提高患者疗效，改善预后具有重要意义。本研究通过对200例DME进行抗VEGF药物治疗，分析治疗效果不佳的影响因素，探讨VEGF、AQP1、microRNA-21对DME抗VEGF药物治疗效果欠佳的预测价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料

选取2019年4月~2022年4月我院收治的200例DME为研究对象，其中男性105例、女性95例，年龄53~89（71.30±9.32）岁；体质指数17.5~26（22.35±2.25）kg/m²，糖尿病病程5~15（8.67±1.34）年，DME病程0.5~24（6.65±1.98）个月，水肿类型：局限型水肿148例、弥漫型水肿24例、囊样水肿28例，合并高血压84例，患眼共260眼。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南》^[9]中2型糖尿病诊断标准，有典型症状，空腹血糖≥7.0mmol/L，糖负荷后2 h血糖≥11.1mmol/L，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%；（2）符合《糖尿病黄斑水肿诊治规范—2018欧洲视网膜专家协会指南眼底病学》^[10]中DME诊断标准，症状：中心视力减退，视物变形，经眼底荧光素血管造影示黄斑区荧光素渗漏以及光学相干断层扫描示黄斑增厚等确诊；（3）患者性别不限，年龄53~89＞18岁岁，血糖控制稳定；（4）参与本研究前未接受过抗VEGF药物治疗；（5）患者自愿签署知情同意书。

排除标准：（1）高度近视以及患其他视网膜疾病者；（2）存在免疫、血液系统严重疾病者；（3）玻璃体出血及合并恶性肿瘤患者；（4）存在精神类疾病，对本研究药物过敏者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法  根据《中国2型糖尿病防治指南》^[9]给予患者常规治疗，控制空腹血糖＜6.5mmol/L，餐后2h血糖＜8.0mmol/L，HbA1c＜6.5%；再进行抗VEGF药物治疗，患者仰卧，常规消毒，表面麻醉，开睑器开睑，聚维酮碘灭菌30 s后使用生理盐水冲洗结膜囊，用1ml注射器针头距离角巩膜处4 mm进针颞下方进入玻璃体腔，注入10mg雷珠单抗注射液（国药准字SJ20170003，Novartis Pharma Stein AG，规格：10mg/ml），注射完毕，术后给予左氧氟沙星滴眼液，治疗时间为每月注射雷珠单抗注射液1次，连续治疗5个月，在此期间每2周对患者进行1次门诊随访。

1.3.2  检测方法

VEGF、AQP1：注射雷珠单抗注射液前和治疗5个月后取房水0.1~0.5ml，用不含热源和内毒素的离心管收集房水，以15000r/min离心10min，存于-70℃冰箱。采用上海一研生物科技有限公司人VEGF ELISA检测试剂盒和上海初态生物科技有限公司人AQP1ELISA检测试剂盒检测房水VEGF、AQP1水平，具体步骤：设置标准孔加入标准品50 ml、待测样品孔先加样品稀释液40 ml，再加待测样品10 ml、空白孔不加，置于37℃温箱中温育60 min，弃去液体甩干，加满洗涤液静置1min后弃去液体，反复5次拍干，每孔加入辣根过氧化酶标记抗体100 ml，封板反应，再次温育60min，反复洗涤5次拍干后加入底物A、B各50 ml，37℃避光孵育15 min，加入终止液50 ml，15 min内使用酶标仪在450 nm处测定吸光度，即VEGF、AQP1水平。

microRNA-21：分别于治疗前和治疗5个月后采集患者清晨空腹静脉血5ml，以3500r/min离心10min后分离收集血浆，采用美国AXYGEN公司的AxyPrep miRNA提取试剂盒提取血浆microRNA，将提取的血浆microRNA反转录为cDNA进行实时荧光定量检测，参考日本Takara公司逆转录试剂盒进行逆转录，合成引物由上海生工公司设计，内参U6上游：5'-ATTGGAACGATACAGAGAAGATT-3'，下游：5'-GGAACGCTTCACGAATTTC-3'；microRNA-21上游：5'-GTTAGCTTATCAGACTGA-3'，下游：5'-GTGCAGGGTCCGAGGTAT-3'，

反应条件：95℃ 10min，95℃ 15s，60℃ 1min，扩增40个循环，60℃ 时收集荧光信号，采用 2^-ΔΔCt法计算microRNA-21表达水平。

1.4 观察指标

1.4.1 评估抗VEGF药物治疗DME的临床疗效。显效：通过OCT检查黄斑水肿消退，黄斑区无民心明显概念荧光素增强；有效：水肿部分吸收，黄斑区渗漏缩小；无效：水肿无消退，黄斑区渗漏无减小，甚至出现恶化。将显效、有效患者纳入治疗效果良好组，无效31例，将其纳入治疗效果欠佳组。评估抗VEGF药物治疗DME的临床疗效。显效：通过OCT检查黄斑水肿消退，黄斑中心凹厚度减少25%；有效：水肿部分吸收，黄斑中心凹厚度减少大于10%无效：水肿无消退，黄斑中心凹厚度未减少，甚至出现增厚增加。将显效、有效患者纳入治疗效果良好组，无效31例，将其纳入治疗效果欠佳组。

1.4.2 比较治疗前后DME患者VEGF、AQP1、microRNA-21水平。

1.4.3 比较不同治疗效果患者的临床资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、DME病程、水肿类型、DME分期、渗透程度、眼压、血压（舒张压、收缩压）、空腹血糖、HbA1c、甘油三酯、总胆固醇、黄斑中心凹视网膜厚度、VEGF、AQP1、microRNA-21、合并高血压、患眼部位等。

1.4.4 分析影响抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的多因素，采用Logistic回归分析。

1.4.5  分析VEGF、AQP1、microRNA-21对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的预测价值，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）图。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0统计分析软件。符合正态分布计量资料用（）表示，比较用组成t检验；计数资料用[例(%)]表示，比较用χ²检验，采用Logistic回归分析影响抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的多因素，并绘制ROC曲线分析VEGF、AQP1、microRNA-21对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的预测价值，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果评估

经抗VEGF药物治疗5个月后，200例DME患者中，显效75例，有效94例，无效31例，总有效率84.50%=[（75+94）/200×100%]。

2.2 治疗前后DME患者VEGF、AQP1、microRNA-21水平比较

DME经抗VEGF药物治疗5个月后，VEGF、AQP1、microRNA-21水平均降低（P＜0.01）。见表1。

表1 治疗前后DME患者VEGF、AQP1、microRNA-21水平比较（）

2.3 不同治疗效果患者临床资料比较

年龄、DME病程、DME分期、渗透程度、黄斑中心凹视网膜厚度、VEGF、AQP1、microRNA-21与抗VEGF药物治疗DME的效果有关（P＜0.05）。见表2。

表2 不同治疗效果患者临床资料比较

2.4 抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的多因素Logistic回归分析

将治疗效果作为自变因变量，赋值（治疗效果良好=0，治疗效果欠佳=1），将临床资料中具有差异的因素作为应变自变量，进行赋值，DME分期（Ⅰ~Ⅲ=0，Ⅳ~Ⅴ=1）、渗透程度（＜500μm=0，≥500μm=1），年龄、DME病程、黄斑中心凹视网膜厚度、VEGF、AQP1、microRNA-21以平均数为界，≤平均数=0，≥平均数=1；VEGF、AQP1、microRNA-21是抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

表3 抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的多因素Logistic回归分析

2.5  VEGF、AQP1、microRNA-21对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的的预测价值

VEGF、AQP1、microRNA-21及联合对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.617、0.884、0.797、0.920，联合预测的AUC高于VEGF、microRNA-21（z=4.809、2.895，P＜0.01）。见表4、图1。

表4 VEGF、AQP1、microRNA-21对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的的预测价值

图1 VEGF、AQP1、microRNA-21预测抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的ROC

3 讨论

糖尿病是临床常见慢性代谢性疾病，由于人民生活习惯、饮食结构改变，糖尿病发病率逐年剧增，据统计，我国20岁以上人群糖尿病患病率约9.7%，且多为2型糖尿病^[11]。糖尿病视网膜病变是糖尿病患者微血管严重并发症，由于机体长期处于高糖状态，其微血管屏障被破坏，出现渗出、水肿现象，其中黄斑区视网膜水肿被称为DME^[12]。DME在ETDRS中定义为累及或威胁黄斑中心的视网膜增厚，若DME不及时有效治疗，可能会严重损伤视力，降低生活质量^[13]。玻璃体腔内注射抗VEGF药物被认为是治疗DME安全有效的方法，雷珠单抗属血管生成抑制剂，可抑制VEGF-A与VEGF受体结合，通过抑制新生血管形成，延缓黄斑变性进展^[14]。梁堂钰等^[15]研究显示，雷珠单抗与康柏西普治疗DME的疗效相近，但雷珠单抗起效更快。但抗VEGF药物治疗需频繁玻璃体腔内注射和随访观察，且并非所有患者反应良好。本研究对DME患者经雷珠单抗治疗5个月后，结果显示，治疗效果不佳占比15.5%，与以往研究结果相符^[8]。主要原因为DME发病机制复杂，抗VEGF治疗并不能抑制所有参与DME的炎症因子、趋化因子^[16]。

既往研究^[17]表明，抗VEGF药物治疗DME的疗效受DME相关因素影响，也有研究^[18]表示，DME抗VEGF药物治疗效果与糖尿病病程、血压、HbA1c有关等无关。本研究结果显示，年龄、DME病程、DME分期、渗透程度、黄斑中心凹视网膜厚度、VEGF、AQP1、microRNA-21等与抗VEGF药物治疗DME的效果有关。患者年龄越高，DME患病率越大，DME病程越长，严重程度越高^[19]。DME分期Ⅳ~Ⅴ期、渗透程度≥500μm病情严重程度越高，王淑娜等^[20]研究显示，DME病程、分期、渗透程度是抗VEGF药物治疗DME预后不佳的危险因素。黄斑中心凹视网膜厚度可反映黄斑水肿程度，也可反映视功能受损程度^[21]。

眼底视网膜血管疾病与VEGF有关，VEGF是一种应对缺血缺氧的应激分子，由于DME眼局部分泌增多，视网膜内血管内皮细胞、小胶质细胞等分泌VEGF，经玻璃体腔弥散入前房，因此，房水VEGF在黄斑水肿中呈高表达，同时在缺氧状态时，视网膜细胞会产生大量VEGF，增加血管通透性，升高眼内压，进一步加重黄斑水肿，另外VEGF可促有丝分裂素与内皮细胞受体结合促进新生血管形成，加快视网膜屏障破坏，促使DME发生发展。相关研究^[22]表示，VEGF高表达是眼部新生血管形成的必要条件，其浓度的高低与黄斑水肿严重程度呈正相关。王冉尚利晓等^[23]研究显示，经抗VEGF药物治疗后，DME患者VEGF水平显著下降。本研究结果显示，DME抗VEGF药物治疗后VEGF水平降低，同时治疗效果不佳患者VEGF较高，进一步分析显示，VEGF是抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的独立影响因素，证明VEGF参与DME的发生进展。AQP1是一种跨膜水通道蛋白，由269个氨基酸残基构成，位于人染色体7q15~p14，以四聚体形式存在于细胞膜，参与水分泌、吸收以及细胞内外水平衡维持，在角膜、晶状体、视网膜均有表达^[24]。AQP1存在不同调节方式，激素、神经递质、缺血缺氧、药物分子对其含量和活性起调节作用。视网膜是人体代谢最活跃、耗氧最高的组织之一，DME在缺氧、高渗透压状态下AQP1免疫活性增加，导致视网膜屏障功能破坏，细胞内外水平衡紊乱、水肿，影响视力。关于AQP1的研究较多，但多局限于动物、细胞，向庆伟等^[25]研究显示，糖尿病周围神经病变大鼠AQP1水平明显高于正常大鼠，经治疗后其水平明显降低。Kanekon等^[26]研究表明，在人类视网膜血管内皮细胞中，AQP1是缺氧诱导下新生血管形成的必要成分，且可通过AQP1抑制剂抑制新生血管形成。本研究结果显示，DME抗VEGF药物治疗后AQP1水平降低，同时治疗效果不佳患者AQP1较高，进一步分析显示，AQP1是抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的独立影响因素，证明AQP1参与DME的发生进展。随着分子生物学的发展，microRNA与疾病的关系逐渐成为研究热点。microRNA广泛存在于整合生物中，可介导细胞增殖、分化、凋亡。microRNA-21为microRNA家族一员，在多种疾病中表达上调。在糖尿病肾病患者中，microRNA-21表达上调，可作为评估病情严重程度和预后的监测指标^[27]。Yang等^[28]研究显示，在糖尿病视网膜病变患者中，血浆microRNA-21表达水平升高，可作为判断病变严重程度的参考指标。本研究结果显示，DME抗VEGF药物治疗后microRNA-21水平降低，同时治疗效果不佳患者microRNA-21AQP1水平较高，进一步分析显示，microRNA-21是抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的独立影响因素，证明microRNA-21参与DME的发生进展。microRNA-21作为炎症反应的调节因子，在DME的进展中，可能与血管内皮功能障碍有关，马宇等^[29]研究表明，microRNA-21参与糖尿病位序管疾病的发生发展，其表达与病程、HbA1c、血糖有关，microRNA-21可能参与糖代谢过程，是影响糖尿病视网膜病变进展的独立危险因素，对疾病进展具有预测价值。本研究结果显示，VEGF、AQP1、microRNA-21及联合对抗VEGF药物治疗DME效果欠佳的AUC为0.617、0.884、0.797、0.920，联合预测的AUC高于VEGF、microRNA-21，提示，VEGF、AQP1、microRNA-21联合监测有助于预测抗VEGF药物治疗DME的疗效。

综上所述，DME患者中VEGF、AQP1、microRNA-21经抗VEGF药物治疗后水平显著下降，是其治疗效果欠佳的影响因素，对DME抗VEGF药物治疗效果欠佳具有一定预测价值。但由于本研究样本量相对较小，未对VEGF、AQP1、microRNA-21进行动态监测，其结论难免存在偏倚，往后需进行更大样本量的研究进一步验证。

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