1  病例概况

患者，男性，46岁，身高170cm，体重71kg，因反复发热2月于2023年5月5日入院。患者2月前无明显诱因出现发热，最高38度，每次发热持续时间2-4天不等，伴全身肌肉酸痛、四肢关节痛、腰背痛、乏力，伴口干、活动后气喘，快步走即感气喘，伴咳嗽咳痰，咳少量白痰，较易咳出，伴夜间盗汗，未服用任何药物，体温可自行降至正常。每次间隔3-5天，再次出现发热，性质同前，门诊拟“发热待查”收住入院。发病以来，精神、饮食、睡眠尚可，二便正常，近2月来体重下降10余斤。既往史：既往素健，否认其他病史。

入院查体：T36°C，P88次/分，R20次/分，BP103/72mmHg。神志清楚，查体合作。皮肤黏膜未见皮疹、黄染、出血点。浅表淋巴结未触及肿大。颈软，颈静脉未见怒张。胸廓对称，双下肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音。入院当天辅助检查：CRP65.21mg/L,PCT0.188ng/mL,白细胞介素-6 38.3pg/ml，肌钙蛋白I、肌红蛋白正常。胸部CT提示：双肺细支气管炎改变；右肺中叶内侧段、左肺上叶舌段及双肺下叶少许炎性灶；右肺尖间隔旁肺气肿；动脉硬化。头颅CT提示：脑实质CT平扫未见明显异常；轻度副鼻窦炎，鼻中隔略偏曲。双肾、输尿管、膀胱、前列腺彩超未见异常。入院诊断：发热（待查）肺部感染（？）结缔组织病（？）泌尿道感染（？）

2  主要治疗经过

    患者入院后给予左氧氟沙星（0.5g，qd，ivgtt）抗感染，积极对症处理。5月6日血培养提示G+球菌（需氧瓶24h报阳，厌氧瓶24h报阳）。临床加用利奈唑胺（0.6g，q12h，ivgtt）。5月6日患者血清抗“0”286U/mL，类风湿因子132.5U/mL，抗环瓜氨酸肽抗体53.4U/nL，心脏超声提示：二尖瓣后叶脱垂并瓣口轻中度偏心反流；三尖瓣微量反流；左室舒缩功能正常。5月7日血培养药敏提示血链球菌，药敏结果提示青霉素MIC ≤0.19mg/L(S)，头孢曲松MIC≤ 0.19mg/L(S)，左氧氟沙星MIC≤ 0.75mg/L(S)，利奈唑胺KB=26(S)，万古霉素MIC ≤0.75mg/L(S)。5月8日临床药师查阅血链球菌相关资料，发现患者符合感染性心内膜炎（IE）3条次要诊断（1.发热。2.免疫征象。3.血培养血链球菌为典型IE致病微生物），可考虑疑似诊断，建议根据药敏结果停用利奈唑胺改用头孢曲松经验性治疗，临床因患者无再发热考虑治疗有效未采纳并疑诊风湿热，继续左氧氟沙星联合利奈唑胺治疗方案。 5月8日患者血清抗心磷脂抗体IgG型 27.3。5月11日临床药师查房时再次提醒临床该患者为感染性心内膜炎疑似病例，建议更改抗生素治疗，临床以心脏超声未见赘生物形成为由未采纳，停用左氧氟沙星。5月16日医嘱停用利奈唑胺。5月17日患者出现左上胸痛，呈持续性隐痛，查CRP 17.01mg/L,NE% 76.6%，PCT 0.085ng/mL,白细胞介素-6 16.3pg/ml，肌钙蛋白I  0.588ng/ml，肌红蛋白和N端B脑钠肽前体均正常。胸部CT提示左肺上叶舌段及双肺下叶炎性灶较前进展，右肺中叶内侧段少许炎性灶基本吸收；右肺尖间隔旁肺气肿同前相仿。请上级医院风湿免疫科主任会诊后拟诊：败血症，胸痛与心肌损害、肺部感染相关，抗磷脂综合征？急性心梗？心肌炎？予阿司匹林（0.1g，qd，po）+氯吡格雷（75mg，qd，po）+依诺肝素钠（6000AxaIU，q12h，皮下注射）。加用左氧氟沙星（0.5g，qd，ivgtt）抗感染。5月18日患者左上胸痛稍缓解，但反复疼痛，呈持续性隐痛，无放射痛，无发热、心悸、胸闷等不适。查肌钙蛋白I  0.416ng/ml，肌红蛋白和N端B脑钠肽前体均正常。心脏超声提示：左室壁整体运动欠协调；二尖瓣后叶脱垂并瓣口轻中度偏心反流；三尖瓣微量反流；左室收缩功能正常。5月19日肌钙蛋白I  1.53，患者症状没有缓解遂转上级医院治疗，复查心脏超声见二尖瓣瓣膜有赘生物形成，诊断感染性心内膜炎（IE）。

3 分析

草绿色链球菌（ viridans group streptococci）由不同的微生物组成，是口咽和胃肠道中的正常定植菌群之一，目前至少有30种公认的草绿色链球菌种，分为六大类，包括：变形链球菌组、唾液链球菌组、缓症链球菌组、血液链球菌组、咽峡炎链球菌组和牛链球菌组。血液链球菌(Streptococcus sanguinis）属于血液链球菌组，是一种革兰氏阳性、不形成孢子的兼性厌氧菌。与其他链球菌一样，血链球菌的细胞分裂沿单个轴发生，从而产生链或成对的球菌；这种菌广泛分布于口腔，存在于牙齿表面、口腔粘膜表面和人类唾液中，作为兼性厌氧菌，血液链球菌在龈上和龈下菌斑中都很丰富，并可以在不同的牙种植体表面形成生物膜^[1]。临床药师查房时再次询问病史，患者告知入院前2个月有牙痛病史，未在意未处理。

一项法国研究共纳入了522例在2021年3-4月发生的草绿色链球菌侵袭性感染病例，文章指出血液链球菌最主要的感染形式是无感染灶的菌血症，其次是感染性心内膜炎和腹腔感染，而草绿色链球菌感染性心内膜患者中，血液链球菌是最常见的病原菌之一。且约1/3的草绿色链球菌感染性心内膜炎由血液链球菌导致^[2]。另一项研究纳入6000多例链球菌血流感染者的研究显示，以肺炎链球菌作为参照，血链球菌菌血症患者感染感染性心内膜发生率明显增高^[3]。

根据感染性心内膜炎诊断修正Duke标准^[4]，患者的病程和检出的病原菌初期疑诊为感染性心内膜，分类为亚急性。亚急性感染性心内膜以草绿色链球菌最常见，毒力较金黄色葡萄球菌弱，中毒症状轻微，病程数周至数月，赘生物不易脱落、栓塞发生晚，以脾大、贫血多见。鉴于患者血培养只检出1次典型IE致病微生物，结合发热病程和免疫征象，满足感染性心内膜炎3条次要标准，可作为疑似诊断进行抗感染治疗^[5]。

本例误诊主要原因: 1) 医师对病原体微生物了解不深入，选择抗感染药物以主观意向为主。抗生素药理知识不够扎实，误认为越高级别抗生素效果越好。2）病史询问不详细。本例患者长期反复发热，临床药师查房时询问患者是否有拔牙等病史，患者自诉无拔牙病史，但有过牙痛的病史。病史未记录。3）过分依赖单一的医技检查结果，对病情与检查结果缺乏全面分析。本例两次行心脏超声检查，早期均未发现瓣膜有赘生物导致疾病早期漏诊。且本例持续间断发热，以肌肉酸痛、关节痛、口干等临床表现，风湿性相关指标阳性，导致多位医师误诊为风湿免疫相关疾病如风湿热等。风湿热具有多种临床表现，以关节炎和心肌炎症为主，亦可伴有发热、皮疹、皮下结节、边缘性红斑、舞蹈病等^[5]。4）对引起风湿热和IE的病原体微生物链球菌组致病性认识不清。风湿热是一种因A组链球菌咽部感染后反复发作的急性或慢性全身结缔组织严重，属自身免疫病。鉴别诊断中未鉴别出两种疾病常见致病菌的不同点。

4 抗感染分析

2015年欧洲心脏协会(ESC)指南指出IE治疗的目的是根除微生物和保持瓣膜功能^[7]。2023年ESC指南建议从血培养和药敏中明确最佳抗生素类型，并根据瓣膜类型、感染严重程度和并发症情况来确定抗生素的疗程和使用其他药物^[8]。患者5月7日血培养提示血链球菌，青霉素MIC ≤0.19mg/L，根据我国《成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识》指出，青霉素对草绿色链球菌最低抑菌浓度MIC≤0.125mg/L者为敏感株，MIC＞0.125mg/L而≤0.5mg/L者系相对耐药株，MIC＞0.5mg/L为耐药株。因此判定该患者血培养出的血链球菌为相对耐药株，专家共识建议对于相对耐药株所致IE，按照链球菌心内膜炎治疗青霉素2.4g、1次/4h静滴 疗程4~6周联合庆大霉素1mg/kg、1次/12h 静滴 疗程2周治疗。

本病例不推荐使用利奈唑胺分析：（1）利奈唑胺药品说明书适应症里未提及可用于感染性心内膜炎。（2）2015年ESC 感染性心内膜炎（IE）的管理指南指出，当病原菌为对氨基糖苷类、β-内酰胺类和万古霉素耐药的肠球菌(VRE)，或为甲氧西林/万古霉素耐药的葡萄球菌（MRSA）时，利奈唑胺可作为替代治疗药物，静脉或口服给药，治疗时间≥8周。2015年美国心脏协会（AHA）成人IE的诊断、抗菌治疗及并发症管理的声明提出^[9]，利奈唑胺用于治疗对青霉素、氨基糖苷类和万古霉素耐药的肠球菌感染可能有效，静脉或口服给药，疗程>6周。因此，利奈唑胺在感染性心内膜炎中非一线用药，虽有研究数据显示其有效性，但证据级别不高，其使用需慎重考虑。（3）该病例药敏报告提示非VRE和MRSA，无指征使用限制级抗菌药物利奈唑胺。

【参考文献】

[1]《临床微生物学手册（第11版）》James H. Jorgensen等著，王辉等译.

[2]Chamat-Hedemand S, Dahl A,Ostergaard L, Arpi M, Fosbgl E, Boel J,Oestergaard LB, Lauridsen TK, Gislason G,Torp-Pedersen C, Bruun NE. Prevalence of Infective Endocarditis in Streptococcal Bloodstream Infections Is Dependent on Streptococcal Species. Circulation. 2020 Aug 25;142(8):720-730.

[3]Fukushima K, Noda M, Saito Y, Ikeda T. Streptococcus sanguis meningitis:report of a case and review of the literature. Intern Med. 2012;51(21):3073-6.

[4]汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012：603.

[5]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识[J].中华心血管病杂志，2014，42（10）：806-816.

[6]中华医学会风湿病学分会.风湿热诊疗规范（2023年）.中华内科杂志，2023.62(9)1053-1055.

[7]欧洲心脏病学会（ESC），感染性心内膜炎的管理，2015.

[8]欧洲心脏病学会（ESC），感染性心内膜炎的管理，2023.

[9]美国心脏协会（AHA），2015AHA科学声明：成人感染性心内膜炎的诊断、抗菌治疗及并发症管理，Circulation.2015.