0 引言

二苯氯甲烷（C₁₃H₁₁Cl）是一种具有典型有机合成单元模块的二芳基烷烃类化合物^[1]，由于其具备较好的多官能团修饰机理，因此越来越多的应用在各类抗生素的生产中，极大的推动了原料药合成技术的进步。目前二苯氯甲烷衍生物比较多，这些物质都具有相当高的活性，已经被应用在多种原料药的合成中，具有较为广阔的应用空间。

对以C₁₃H₁₀Cl₂、C₁₃H₁₀BrCl、C₁₃H₉ClF₂为代表的二苯氯甲烷衍生物的制造工艺技术和应用情况进行了详细的分析，探究了二苯氯甲烷衍生物在合成药制造领域的使用情况，为全面促进二苯氯甲烷衍生物的应用奠定了坚实的基础。

1 4-氯二苯氯甲烷

1.1 4-氯二苯氯甲烷制造工艺分析

4-氯二苯氯甲烷（C₁₃H₁₀Cl₂）的制备主要是先利用C₁₃H₉ClO（4-氯二苯甲酮）和NaBH4进行还原反应，然后再加入HCL进行催化反应来制备。在进行反应时需要在具有较低低沸点的溶液中环境中，以提高反应的效率，减少反应时有害副产物的生成，还原反应的温度需要再60℃~80℃的范围内，氯代反应的温度需要再73℃~85℃的范围内进行。该制备方案能够将产品的转化率提升到87.4%，将产品的纯度提升到99.8%，完全能够满足合成药的制备需求，而且经济性较高，具备很高的工业生产效率。C₁₃H₁₀Cl₂制备时的工艺路线如图1所示。

图1 4-氯二苯氯甲烷制备工艺流程

1.2 4-氯二苯氯甲烷应用情况

4-氯二苯氯甲烷（C₁₃H₁₀Cl₂）主要的应用对象是一种名为C₂₅H₂₇ClN₂（美克洛嗪）的药物，该药物的主要用途是用于对人和动物的中枢神经进行抑制或者用于局部麻醉，在医疗上广泛用于治疗眩晕等。该药物在合成时，首先利用

主要是把C₈H₉Cl、C₄H₁₀N₂进行混合后发生还原反应，然后使用浓HCL对其进行处理，获取C₁₄H₂₄C_l2N₂O₃结晶，最后利用该结晶体和C₁₃H₁₀Cl₂反应生成C₂₅H₂₇ClN₂。利用C₁₃H₁₀Cl₂作为中间原料来制备C₂₅H₂₇ClN₂的方法工艺流程较为简单，而且其产品的纯度高达99.1%，在批量生成时具备极高的经济性。美C₂₅H₂₇ClN₂的制备工艺流程如图2所示。

图2 美克洛嗪的制备工艺流程

2 4-氯二苯溴甲烷

2.1 4-氯二苯溴甲烷制备工艺流程

4-氯二苯溴甲烷（C₁₃H₁₀BrCl）在制备时，首先以C₁₃H₁₀Cl₂为基本原料，把四氯化碳（CCl₄）作为一种溶剂，将其按照一定的比例进行混合，然后在高光照的条件下进行溴代反应^[2]。反应时的温度设置为60℃~75℃，反应周期为3.4h，由于溴代反应的局限性，导致该反应的成品产率较低，目前仅达到了73.2%。而且在反应过程中会使用到腐蚀性较强的液溴，因此在反应过程中需要增加专用的废液回收装置和过滤装置，防止在生产过程中产生环境污染。C₁₃H₁₀BrCl的制造工艺流程如图3所示。

图3 4-氯二苯溴甲烷生成工艺流程

2.2 4-氯二苯溴甲烷应用情况

C₁₃H₁₀BrCl主要是用在西替利嗪的制备中，该药物是第二代的抗组胺药物，是一种长效的抗变态反应药剂，主要用于治疗鼻窦炎、皮肤病等^[3]，该药物目前也是世界上唯一的一种在24h以后还能够对病变区域的荨麻疹和皮肤过敏进行有效抑制的药物，具备极高的应用价值。

西替利嗪在制备的时候先把C₁₃H₁₀BrCl和C₈H₁₈N₂O₂(2-羟乙基哌嗪)进行混合，在一定的温度下进行反应生成2-1哌嗪基乙醇，该产品再继续和氯代乙酸进行反应后即可生成西替利嗪产品，该产品的制备工艺流程如图4所示。

图4 西替利嗪制备工艺流程图

3 4,4’-二氟二苯基氯甲烷

3.1 4,4’-二氟二苯基氯甲烷制备工艺流程

4,4’-二氟二苯基氯甲烷（C₁₃H₉ClF₂）的制备主要是以C₆H₅F（氟代苯）为原料，先经过AlCl₃（三氯化铝）和CCl₄（四氯化碳）的反应形成一种 C₁₅H₁₄O（4,4’-二氟苯基甲酮）^[4]，然后利用C₁₅H₁₄O进行还原反应生成C₁₃H₁₀F₂ O（4,4’-二氟二苯基甲纯），然后对C₁₃H₁₀F₂ O进行氯代处理，获取最终的C₁₃H₉ClF₂。

在反应的过程中，还原反应的还原剂采用的是低成本的异丙醇铝，在完成还原反应以后，再将粗产品利用石油醚进行重结晶来获取高纯度的C₁₃H₉ClF₂。在进行氯代反应时，所采用的还原剂是一种新的氯化锌-浓盐酸还原体系，整个氯代反应时产品的总回收率为61.4%。4,4’-二氟苯基氯甲烷的生产工艺流程如图5所示。

图5 4,4’-二氟二苯基氯甲烷制备工艺流程

3.2 4,4’-二氟二苯基氯甲烷应用分析

目前C₁₃H₉ClF₂主要是用于制备氟苯桂嗪^[5]，该物质主要是用于扩张脑血管，改善脑补的血流情况，多用于治疗闭塞性动脉硬化症及偏头痛。该药物在合成的过程中以肉桂醇为原料，先经过氯代反应和哌嗪反应来获取肉桂基哌嗪，然后经过水洗、结晶、提纯等过程后得到结晶物，然后该结晶物再和C₁₃H₉ClF₂发生还原反应，生产纯度达99.5%以上的氟苯桂嗪。氟苯桂嗪的生产工艺流程如图6所示。

图6 氟苯桂嗪制备工艺流程

C₁₃H₉ClF₂也可以用来制备氮杂螺辛烷，该物质主要用于抑制丝氨酸水解酶，主要用于治疗和大脑皮层作用区相关联的各类疾病。在进行合成时以2-羟基-6-氮杂螺-辛烷-6-羟酸叔丁脂为原料和4,4’-二氟苯基氯甲烷进行聚合反应，氮杂螺辛烷^[6]制备工艺流程如图7所示。

图7 氮杂螺辛烷制备工艺流程图

4 结论

对二苯氯甲烷衍生物在制药中的应用情况进行了分析，重点对各衍生物生物特性及合成工艺进行了充分的研究，根据实际应用表明：

1) 4-氯二苯氯甲烷主要用于制备美克洛嗪，工艺流程较为简单、产品的纯度高达99.1%，在批量生成时具备极高的经济性；

2) 4-氯二苯溴甲烷主要用于制备西替利嗪，在氯代反应时需要用到液溴，在反应过程中需要增加专用的废液回收装置和过滤装置，防止在生产过程中产生环境污染。

3) 4,4’-二氟苯基氯甲烷主要是用于制备氟苯桂嗪、氮杂螺辛烷，制备时的反应速率快、产品纯度高。

参考文献

[1] 李博涛, 温秀红, 曹运朝, 门靖. 二苯氯甲烷衍生物在原料药合成中的研究进展[J]. 精细与专用化学品, 2021, 29(05):34-37．

[2] 陶文伟．二芳基甲烷类化合物的合成及其在抗变态药物中的应用[D]. 杭州: 浙江工业大学, 2006.

[3] 何仁忠, 岑敏, 王冠, 等. 口服西替利嗪联合布地奈德雾化治疗中国儿童急性哮喘的Meta－分析[J]. 药物评价研究, 2020, 43(7):1399-1405.

[4] 曹小丹．1-（双4-氟苯基甲基）哌嗪的合成[J]. 科技创新与应用, 2014, 10(28):71-74.

[5] Wang Y J,Wang J, Zhang H Y,et al．Formulation, preparation and evaluation of flunarizine-loaded lipid microspheres[J]. Journal of Pharmacy & Pharmacology, 2007, 59(3):351-357.

[6] Malamas M, Makriyannis A, Lamani M, et al. ABHD6 and Dual ABHD6/MGL inhibitors and their uses[P]. US2019152917A1, 2019-05-23.