案例报道:

患者女性，52岁。因无明显诱因阴道出血于当地医院就诊，被确诊为宫颈癌IIB期。病理报告：宫颈鳞状细胞癌（图1）。患者在该院接受了一个周期的“紫杉醇+顺铂”化疗后，转入我院治疗，并完善检查：鳞状细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen：SCC）3.9ng/mL，腹部MRI提升宫颈癌（图2），全身检查示其余部位无肿瘤转移。从2018年8月到2018年11月期间，我们依据指南使用紫杉醇+顺铂进行了6个周期化疗。并进行同步盆腔外照射放射治疗，总剂量60Gy，每次2.4Gy，总共25次。外照射放疗结束后完成近距离后装放疗，总剂量30Gy，每次6Gy，总共5次。治疗后，患者腹部核磁共振示肿瘤消失（图3），SCC降至正常水平，疗效评估：CR。2020年6月10日，患者复查腹部CT查见右附件一肿块(图4), 伴SCC异常升高：14.9 ng/m。为进一步明确诊断, 患者进行了PET CT检查 (图5)。结合影像及肿瘤标志物结果，我们诊断患者宫颈癌复发，患者拒绝行PD1/PDL1免疫组化检测，希望直接尝试免疫治疗。在获得患者及其家人的同意后，我们尝试性使用了放化疗结合免疫疗法。从2020年6月到2020年8月，患者接受了三周期紫杉醇+卡铂联合信迪利单抗治疗后，患者的腹部CT显示肿瘤缩小。2020年9月14日，我们再次为患者制定了盆腔外照射放疗：总剂量46.2Gy，共计22次，每次2.1Gy，放疗同时联合了两个周期的化疗联合免疫治疗。放疗后，再进行了一周期免疫联合化疗。治疗结束后一周，患者复查腹部CT显示占位消失 (图6)，疗效评估：CR。治疗期间患者无明显不适，未发生严重不良事件，只出现过1-2级的骨髓抑制。患者治疗后定期进行复查，至今未见肿瘤复发。

讨论：

宫颈癌为女性第四大癌症（1）。早期宫颈癌患者生存期较长，局部病变患者的五年生存率大于90%。而复发性宫颈癌五年生存率仅为17%（2）。复发性宫颈癌的标准疗法为顺铂为基础的化疗，但其响应率低，顺铂联合吉西他滨客观缓解率仅为22%（Objective Response Rate, ORR）（3）。随着免疫疗法的兴起，免疫治疗被证明可延长复发性宫颈癌患者的总生存期（4），PD1/PDL1抑制剂可阻断PD1、PDL1的结合而激发免疫，抑制肿瘤生长。2018年，帕博利珠单抗被FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌患者（5）。但单独使用免疫治疗对于复发性宫颈癌效果仍然有限，单独使用其ORR只有16~18%（2、6）。目前，免疫治疗联合其他治疗方式提高复发性宫颈癌疗效是一个研究热点。

研究表明，化疗与免疫疗法结合可促进免疫原性死亡,激活相关T细胞，提高肿瘤治疗的有效性 (7、8)，在非小细胞肺癌的治疗中，化疗结合免疫治疗可以改善无进展生存期（Progression-free Surviva, PFS）和总生存期（overall survival, OS）（9）,这一点还未在复发性宫颈癌中得到证实。放疗后肿瘤细胞坏死产生的新抗原可触发肿瘤免疫，与免疫治疗相协同控制肿瘤，从而增强免疫治疗疗效(10)。

参考文献:

(1)Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 82,  e191-e203(2018). 

·(2) Marret G, Borcoman E, Le Tourneau C. Pembrolizumab for the treatment of cervical cancer. Expert Opin Biol Ther. 199(9), 871-877(2019). 

· (3) Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 27(18),  49-55(2009). 

·(4) Tewari KS, Sill MW, Penson RT, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet. 39(27),  1654-1663(2017). 

(5)Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 37(14), 734-43(2014).

(6)Liu Y, Wu L, Tong R, et al. PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cervical Cancer. Front Pharmacol.10(8), 65(2019).

(7)Wendel Naumann R, Leath CA 3rd. Advances in immunotherapy for cervical cancer. Curr Opin Oncol. 32, 481-487(2020).

(8)Garassino MC, Torri V, Colombo MP, et al. Choosing the Best Chemotherapy Agent to Boost Immune Checkpoint Inhibition Activity. Cancer Res. 78(16),   5729-5730(2018).

(9) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med.  379(8), 2342-2350 (2018).

(10) Bernier J. Immuno-oncology: Allying forces of radio-and immuno-therapy to enhance cancer cell killing. Crit Rev Oncol Hematol. 108, 97-108(2018).