SARS-Cov-2与非SARS-Cov-2相关急性坏死性脑病对比研究
摘要
关键词
急性坏死性脑病；新型冠状病毒；儿童；磁共振成像；计算机断层扫描
正文
基金项目：深圳市医疗卫生三名工程项目（编号SZSM202011005）；深圳市科技计划项目（项目编号JCYJ20220530155805012）
儿童急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy，ANE）是一种罕见的暴发性重症脑病，多继发于流感病毒感染，占急性脑病的4%左右，死亡率高达30-70%不等[1,2]。近来，急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-Cov-2）相关ANE发病率有上升趋势，与以往东亚地区多发不同，SARS-Cov-2相关ANE为全球散发，目前缺乏与既往其他病毒引起ANE的对比研究。本研究收集疫情期间ANE患儿的临床及影像学资料，分析SARS-Cov-2相关与非SARS-Cov-2相关ANE的疾病特点，以提高临床诊治水平。
资料与方法
一、 研究对象
收集2020年1月至2022年12月深圳市儿童医院收治的30例急性坏死性脑病患儿临床和影像学资料。诊断标准参照1995年Mizuguchi等提出的ANE主要诊断标准：（1）病毒感染后引起发热后惊厥、意识障碍等急性脑病症状；（2）神经影像学提示对称性、多灶性病变，累及双侧丘脑、基底节区、脑室周围白质、内囊、脑干被盖等；（3）脑脊液蛋白升高，无细胞数增多；（4）血清转氨酶不同程度升高，血氨正常。（5）排除其他感染性、代谢性、中毒性、自身免疫性疾病。本研究经本院伦理委员会批准。
二、 研究方法
1. 临床资料收集
年龄、性别、基础疾病、发热热峰、热程、入院前有无惊厥、呕吐、意识障碍、自主呼吸异常、腹泻等症状，有无病理反射、脑膜刺激征，是否需要机械辅助通气等。实验室检查指标包括感染病原体、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、氧和血红蛋白计数等。采用ANE严重程度评分（ANE severity score, ANE-SS）和MR评分系统对资料齐全的患儿进行评估。
2. 影像学检查
由1名放射科主任医师和1名主治医师采用双盲法阅片，重点观察：颅脑病灶分布、数量、信号、有无“同心圆征”、是否对称、有无脑肿胀、脑疝及出血等。
三、 统计学处理
采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（`x±s）表示，采用两独立样本t检验进行组间对比，偏态分布计量资料采用中位数及四分位数[M（Q25，Q75）]表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间对比。计数资料采用例数及百分比表示，采用Fisher确切概率检验法进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一、 一般临床资料比较
ANE患儿共30例，其中男性17例，年龄中位数为2.00岁，11例为SARS-Cov-2相关ANE，19例为非SARS-Cov-2相关ANE（包括4例甲型流感病毒H3N2感染，2例乙型流感病毒感染，3例副流感病毒感染，2例人类疱疹病毒6型感染，2例EB病毒感染，1例鼻病毒感染，1例腺病毒感染，1例肠道病毒感染，1例感染病原体不详）。两组ANE组间年龄、性别、实验室检查均无统计学差异（P＞0.05）。
所有患儿均有发热病史，热峰40.03±1.18℃。20例出现意识障碍，8例入院时需要机械通气，死亡12例。SARS-Cov-2相关ANE患者出现意识障碍占比高于非SARS-Cov-2者（c2=5.697，P=0.020）。共12例患者进行ANE-SS评分，SARS-Cov-2相关ANE者中高风险比例（75.0%）高于非SARS-Cov-2者（50.0%），但差异无统计学差异，表2。
二、 影像征象对比
所有患儿均丘脑受累，共13例患儿全脑弥漫肿胀，3例脑疝，13例颅内出血（包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血或硬膜外出血），10例ADC序列呈典型“同心圆征”，17例小脑受累，17例脑干受累，10例皮层受累，21例皮层下及深部白质受累，24例为对称病灶。
10例SARS-Cov-2相关ANE患者中有9例（81.82%）小脑受累，占比高于非SARS-Cov-2者（42.11%），差异具有统计学意义（c2=4.474，P=0.040）。相比非SARS-Cov-2者，SARS-Cov-2相关ANE患儿合并肺炎占比更高（c2=5.662，P=0.02）。详见表1。共18例患儿进行MR系统评分，组间MR评分差异无统计学差异，表2。
三、 CT与MRI检出病灶时间对比
共22例（73.33%）患儿于发热后48小时内神经影像出现异常征象，有5例SARS-Cov-2相关ANE患儿于24小时内神经影像异常，同期检出的非SARS-Cov-2相关ANE患儿仅2例，两组间具有统计学差异（c2=4.751，P=0.043）。
图1示SARS-Cov-2相关ANE神经影像出现异常时间更早，其中6例在发热后48小时内出现异常征象，非SARS-Cov-2相关ANE神经影像出现异常时间相对较晚，多集中在发热后48-72小时之间。
讨论
本研究回顾性分析2020年1月至2022年12月ANE患儿的病例资料，其中34.48%为SARS-Cov-2相关，超过既往文献中占主要比重的甲型、乙型流感病毒和人类疱疹病毒6型[3]，提示ANE的病原感染和疫情流行存在关联。研究显示呼吸道冠状病毒引起的神经系统综合征后遗症可持续至康复后数十年[4]，而非噬神经病毒引发神经系统损伤的模式具有相似性，这也提示研究SARS-Cov-2所致影响需要借鉴先前的病毒研究。
SARS-CoV-2通过嗅觉通路和三叉神经进入中枢，引起内皮细胞损伤和血脑屏障破坏，进而导致的全身反应性炎症和细胞因子风暴可能是中枢神经系统损伤的主要机制，表现为免疫细胞过度激活、凝血功能障碍、转氨酶水平升高以及随后的多器官功能障碍等。本研究SARS-Cov-2相关ANE的病死率为54.54%，在既往ANE报道病死率（30%-70%）范围内，亦与非SARS-Cov-2相关ANE无统计学差异。
本组研究患儿均为急性起病，所有患儿均出现不同程度精神状态差，惊厥甚至意识障碍等表现，且SARS-Cov-2相关ANE患儿意识障碍占比更高，出现弥漫性脑水肿和肺炎比重更高。新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）已将精神反应差、嗜睡、惊厥以及脑水肿纳入儿童重症/危重症早期预警指标[5]。研究显示SARS-Cov-2引起的危重症脑病是死亡结局的独立预测因子，且与长期认知功能障碍有关[6]。
本组病例累及部位多在丘脑、脑干和小脑等典型部位，受累部位基本符合常见表现。SARS-CoV-2通过表面刺突蛋白与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）相互作用产生毒性，而ACE2在脑干、脑室周围、下丘脑、运动皮层、后扣带皮层、颞中回和中缝核表达[7]，这也解释了神经影像上ANE累及部位的分布特征。SARS-Cov-2相关患儿出现小脑半球受累比重更高，可能是SARS-CoV-2引起的异常激活免疫反应更加广泛所致。研究指出伴有脑干损伤的患者80%可出现较严重的神经后遗症[8]，但对于病变累及小脑及脑干对预后的影响尚存争议[9]，可能与研究样本量、随访时长及治疗差异有关。
50%以上SARS-Cov-2相关患儿于发热后48小时内神经影像出现异常征象，符合重症多在2-4天潜伏期后进展表现。SARS-Cov-2相关患儿出现影像异常时间更早，可能与病情本身进展迅速有关。
本研究局限性：样本量有限，且因ANE病情重，进展迅速，部分患儿入院后病情急剧恶化至死亡，未能及时完善颅脑MRI及相关脑脊液检查，难以根据相关量表具体评估。后期仍需要继续随访以了解SARS-Cov-2相关ANE患儿后遗症改变。
综上，ANE作为儿童严重的神经系统疾病，进展迅速，死亡率高。SARS-Cov-2相关ANE病情更重，累及范围更广，神经影像提示异常时间更早。SARS-Cov-2流行期间，对于初次神经影像学阴性，但存在意识障碍的发热患儿，应尽早完善颅脑MRI检查，为后续治疗争取时间。
表1两组ANE征象对比 | ||||
SARS-Cov-2相关 [n（%）] | 非SARS-Cov-2相关 [n（%）] | t/c2 | P | |
全脑弥漫肿胀[例（%）] | 6（54.55%） | 7（36.84%） | 0.889 | 0.287 |
灰白质分界模糊[例（%）] | 6（54.55%） | 9（47.37%） | 0.144 | 0.500 |
脑沟脑裂变浅消失[例（%）] | 6（54.55%） | 9（47.37%） | 0.144 | 0.500 |
脑疝 [例（%）] | 1（9.09%） | 2（10.53%） | 0.016 | 0.702 |
脑实质出血/蛛网膜下腔出血/硬膜下出血/硬膜外出血/脑干出血 [例（%）] | 7（63.64%） | 6（31.58%） | 2.916 | 0.093 |
丘脑肿胀[例（%）] | 11（100.00%） | 19（100.00%） | - | - |
同心圆征[例（%）] | 2（18.18%） | 8（42.11%） | 1.794 | 0.175 |
小脑半球受累 [例（%）] | 9（81.82%） | 8（42.11%） | 4.474 | 0.040* |
脑干受累[例（%）] | 7（63.64%） | 11（57.89%） | 0.096 | 0.534 |
皮层下及深部白质 [例（%）] | 9（81.82%） | 12（63.16%） | 0.419 | 0.258 |
病灶对称[例（%）] | 8（72.73%） | 16（84.21%） | 1.648 | 0.200 |
合并肺炎[例（%）] | 9（81.82%） | 7（36.84%） | 5.662 | 0.021* |
表2 ANE患儿入院时危重程度及MRI系统评分 | ||
SARS-Cov-2相关 | 非SARS-Cov-2相关 | |
ANE-SS | ||
低风险（例） | 1 | 4 |
中风险（例） | 3 | 3 |
高风险（例） | 0 | 1 |
MR系统评分 | ||
0-1分（例） | 3 | 6 |
2-4分（例） | 2 | 7 |
注：ANE-SS为急性坏死性脑病严重程度评分，以年龄大于2岁为2分，发病时休克为3分，脑干损伤为2分，血小板计数＜100×109/L为1分，脑脊液蛋白＞60mg/dL为1分，其中0~1分为低风险，2~4分为中风险，5~9分为高风险。MR系统评分以出血为1分，脑干损害为1分，白质（大脑和/或小脑）损伤为1分，空洞形成为1分。
图1 两组ANE神经影像首次提示异常时间对比
参考文献
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