基金项目： 微胶囊温变材料制备关键技术研究 江西省教育厅科技项目 GJJ191557

Synthesis and Process Optimization of 2-Fluoro-3-(methyl benzamide) benzoic acid

Abstract

2-Fluoro-3-(N-methylbenzamide) benzoic acid is an important synthetic intermediate for Broflanilide. This article summarizes the synthesis methods reported in the literature and patents, and analyzes their advantages and disadvantages. On this basis, a new route for the synthesis of 2-fluoro-3-(N-methylbenzamido) benzoic acid is proposed, which mainly consists of three steps: amide condensation, methylation, and hydrolysis reactions, with the first two steps as the main starting points. Firstly, the effect of the change of reaction sequence on the yield was explored, and then the effects of reaction conditions, such as reactant molar ratio, temperature, etc., on the purity and yield of the product were studied. The research results show that:

1. The yield of the amide condensation reaction is higher than that of the methylation reaction, with an average yield of 95.2%;

2. The yield is the highest and the reaction rate is the fastest at the reflux temperature of 90°C, with an average yield of 99.3%;

3. The best yield is achieved when the ratio of benzoyl chloride to reactant is 2.00:1.00, with an average yield of 99.4%;

4. The best yield is achieved when the ratio of methyl iodide to reactant is 2.00:1.00, with an average yield of 82.6%.

Keywords: 2-Fluoro-3-(N-methylbenzamido)benzoic acid; Synthesis；Process optimization;Broflanilide

自21世纪以来，双酰胺类杀虫剂因其高选择性、高效的杀虫能力和对人体低毒性的特点，在众多传统杀虫剂中逐渐成为佼佼者。从最初的氟苯虫酰胺到溴虫氟苯双酰胺^[10]、四唑虫酰胺等，这些杀虫剂的发展和应用，体现了化学农药行业向更加安全和环保方向的转变。双酰胺类杀虫剂又分为邻苯二甲酰胺类杀虫剂、邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂、间甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂。

上个世纪80年代，科学家们发现一类原卟啉原氧化酶抑制剂类杀虫剂不仅有除草效果还具有微弱的杀虫活性，于是就有了双酰胺类化合物1。后来日本农药株式会社以先导化合物1的结构入手对其改造于是又有了杀虫活性更好的化合物2。然后在化合物2的基础上引入了全氟烃基，发现其活性相对化合物2来说又提高了许多，且对植物无毒，然后就有了后来的氟虫双酰胺（化合物3）^[5][6][7]。之后人们对氟苯虫双酰胺中的异丙胺基与全氟烃基进行改造，得到了大量的邻苯二甲酰胺类杀虫剂，都取得了不错的杀虫效果。结构如图1所示：

由于氟虫双酰胺容易造成水生生物的死亡，于是科学家们又将其结构进行改造，得到了化合物4氯虫苯甲酰胺。其杀虫剂具有高效、作用广、环境污染小，是当时第一大杀虫剂^[8]。化合物4的合成引来了大量学者对其氨基部分、主体苯环部分、羧酸部分进行改造，于是就有了一大批邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂。

在此基础上，通过对邻二酰胺修饰转变为间二酰胺后，发现其结构仍然具有活性，于是从化合物5开始继续对其主体苯环中及氨基进行改造，最终得到了溴虫氟苯双酰胺化合物10^[9]。

在研究历程上来看，不难看出改变主要是在苯甲酰胺基的简化与氨基的甲基化，不妨把这个过程看成两个部分，也就得到了两个重要中间体，即本文的研究对象2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸。通过研究该化合物的合成工艺路线，并优化工艺参数，提高最终产物的收率降低经济成本，具有重要的理论及实际应用价值。

目前，国内外报道2-氟-3-（N-甲基苯甲酰氨基）苯甲酸的合成的文献为数不多，且主要以专利为主。在EP2319830A中^[13]，从化合物1为起始物，以甲醛为甲基化试剂，得到化合物2；再用化合物2与苯甲酰氯缩合得到化合物3，（如图4）。

图4  专利EP2319830A1中的合成路线

在专利CN102119144A中^[14]的话则是给出了两种路线：

图5 专利CN102119144A中的合成路线一

图5专利CN102119144A中的合成路线二

通过文献调研，在对比分析基础上，本文提出了如下两种可能的合成路线，通过实验比较两种路线的优劣并确定最优工艺参数。

第2章 实验部分

2.1 实验仪器

2.2 材料与试剂

2.3 实验方法

2.3.1 方案一（先酰胺缩合后甲基化）

1) 3-苯甲酰胺基-2-氟苯甲酸甲酯（化合物2）的合成：在干燥的250ml反应瓶中加入已经预处理除水过的3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯0.500g（2.96mmol）、适量的乙腈，三乙胺，再加入2倍量的苯甲酰氯，搅拌加热回流，反应2-12h，用TLC（展开剂配比为石油醚∶乙酸乙酯=10.1）进行监测至反应完全。反应结束后降至室温，萃取旋蒸后得到粗产物，经柱色谱进行分离（展开剂为石油醚∶乙酸乙酯从50∶1至10∶1梯度洗脱），得到化合物2，称重，计算收率。

2) 2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸甲酯（化合物3）的合成：在干燥的反应瓶中加入上述化合物2（0.500g1.92mmol）、加入适量的乙腈、三乙胺、加入2倍量的甲基化试剂，搅拌升温回流，反应3h左右，反应结束后降至室温，用乙酸乙酯萃取，经柱色谱分离得到化合物3，称重，计算收率。

3) 2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸（化合物4）的合成：在干燥的反应瓶中加入上述化合物3，适量甲醇溶液以及10%的氢氧化钠的水溶液，搅拌升温回流，反应0.5-3h，反应结束后降至室温，用稀盐酸调节PH至弱酸性，抽滤、水洗、干燥得目标产物4，称重，计算收率。

2.3.2 方案二（先甲基化后酰胺缩合）

1) 2-氟-3-甲氨基苯甲酸甲酯（化合物2）的合成：在干燥的反应瓶中，加入0.500g（2.96mmol）的3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯、三乙胺、2倍量的甲基化试剂，乙腈为溶剂，室温搅拌2-3h，反应结束后，加入适量的水淬灭，用乙酸乙酯萃取，后经柱色谱进行分离即得化合物5，计算收率。

2) 2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸甲酯（化合物3）的合成：将上步产物5除水后加入干燥反应瓶中，加入无水乙腈，和2倍量的苯甲酰氯，室温过夜反应。反应结束后，后处理同2.3.1中此步，计算收率。

3) 2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸（化合物4）的合成：操作同2.3.1

第3章 实验结果与讨论

3.1 工艺路线的确定

在相同工艺参数条件下，按方案一和方案二分别做5次平行实验，方案一的平均收率为95.2%，方案二的平均收率为46.6%。故选择方案一为最终工艺路线。

表3.1反应顺序对两步反应平均收率的影响

3.2 工艺参数的优化

3.2.1 不同温度对酰胺缩合的影响

按如下反应反应条件探究不同温度对反应收率的影响：原料为2.9mmol、苯甲酰氯为4.44mmol、乙腈为溶剂、缚酸剂三乙胺为原料的两倍、反应时间为3h。

图3.1 反应温度对酰胺缩合步骤收率的影响变化曲线图

实验结果说明温度在室温时，反应速度较慢，原料均未反应完全，副反应较多等；当温度升高，所需的反应的时间越短，升到回流温度时（90℃）可完全反应，且反应体系中生成的HCl气体可被排除至体系之外，反应正向移动，加快反应的进行，故选择90℃为酰胺缩合的最佳温度。

3.2.2 苯甲酰氯的用量对酰胺缩合的影响

按如下反应反应条件探究苯甲酰氯添加量对反应收率的影响，反应条件为：原料2.9mmol，苯甲酰氯适量，乙腈作为溶剂，三乙胺为原料的两倍，反应温度为90℃，回流3h。

图3.2 苯甲酰氯添加量对酰胺缩合步骤收率的影响变化曲线图

实验结果可以说明摩尔比在2.00∶1.00时反应收率最好，故后续反应过程中，选择添加2倍量的苯甲酰氯进行酰胺缩合。

3.2.3 碘甲烷的用量对甲基化反应的影响

按如下反应反应条件探究碘甲烷添加量对甲基化反应步骤收率的影响：酰胺缩合物3.0mmol，适量碘甲烷、三乙胺（用来活化碘甲烷），适量的乙腈，0.05g四丁基溴化铵，在90℃回流反应至完全。

图3.3碘甲烷添加量对甲基化步骤收率的影响变化曲线图

从图中可以看出按酰胺缩合物的两倍量添加碘甲烷效果最佳，继续增加碘甲烷的用量，即不利于成本控制，也不能有效提升收率。

3.3 结果分析

实验收率的计算，在后处理前拿一干燥的单口瓶称重记录m₁，经柱色谱或刮大的薄层色谱层析板得到产物装入单口瓶中，进行旋转蒸发，然后冷却到室温后称重记录m₂，m₁/m₂即为本文的收率计算方式。得到较纯的产物进行核磁检测，图谱如下：

3.3.1  3-苯甲酰胺基-2-氟苯甲酸甲酯的核磁氢谱图

3.3.2 2-氟-3-（N-甲基苯甲酰胺基）苯甲酸甲酯的核磁氢谱图

3.6 小结

在实验过程中先对酰胺缩合与甲基化反应顺序进行探索性试验，发现甲基化效果不佳，存在大量的副产物。考虑到先上甲基需要考虑温度对副产物的影响（二次取代等）以及接下来的酰胺缩合的选择性并不是很理想，而选择先进行酰胺缩合反应在上甲基的话，只需要在后续加入三乙胺等选择性活化就可有效避免这一问题，因此确定了先酰胺化再甲基化的合成路线。

在此基础上，优化了两步反应中的反应条件，对酰胺缩合的温度、苯甲酰氯加入量对酰胺缩合步骤收率的影响以及碘甲烷添加量对甲基化步骤收率的影响进行了研究，结果表明：酰胺缩合步骤中，反应温度以90℃，苯甲酰氯的添加量为原料用量的2倍，收率可达99.4%。甲基化步骤中，碘甲烷的添加量是酰胺缩合物两倍时，收率最佳，为82.6%。